ANALGETIK

Analgetika adalah zat yang bisa mengurangi rasa nyeri tanpa mengurangi kesadaran (Tjay dan Rahardja, 2015). Nyeri adalah perasaan sensoris dan emosional yang mengganggu, berhubungan dengan ancaman, timbulnya gangguan atau kerusakan jaringan. Keadaan psikologis seseorang sangat berpengaruh, misalnya emosi dapat menimbulkan nyeri/sakit kepala atau membuatya semakin parah. Ambang batas nyeri yang dapat ditoleransi seseorang berbeda – beda karena nyeri merupakan suatu perasaan subyektif (Sherwood, 2012).

Rasa nyeri berfungsi sebagai pertanda tentang adanya suatu gejala atau gangguan di tubuh, seperti peradangan infeksi kuman atau kejang otot. Rasa nyeri dapat disebabkan oleh rangsang mekanis, kimiawi, kalor atau listrik, yang dapat merusak jaringan dan melepaskan zat mediator nyeri. Zat ini merangsang reseptor nyeri yang letaknya di ujung syaraf bebas di kulit, selaput lendir dan jaringan lain. Rangsangan akan di dialirkan melalui syaraf sensoris ke Susunan Syaraf Pusat (S.S.P), melewati sumsum tulang belakang ke thalamus (optikus) kemudian ke pusat nyeri yang berada di dalam otak besar, dimana rangsangan terasa sebagai nyeri (Arif, 2010).

Patofisiologi Nyeri :

Tahap terjadinya nyeri adalah sebagai berikut :

a.       Transduksi

Proses inflamasi akan menyebabkan teraktifasinya reseptor nyeri akibat proses kimiawi. Sensitisasi perifer dapat mengakibatkan keadaan meningkatnya ambang nyeri pada seseorang. Apabila pada rangsangan yang lemah terasa nyeri maka keadaan ini disebut dengan Allodinia. Sedangkan apabila pada rangsangan yang kuat terasa sangat nyeri, maka disebut dengan hiperalgesia. Proses transduksi dihambat oleh obat non steroid anti inflamasi.

b.      Transmisi

Proses penyaluran impuls saraf sensorik dilakukan oleh serabut A delta bermielin dan serabut C tak bermielin. Impuls ini akan dilanjutkan menuju traktus spinothalamikus, sebelum akhirnya disalurkan menuju area somatik primer di korteks serebri. Proses transmisi dapat dihambat oleh anestetik lokal di perifer maupun sentral.

c.       Modulasi

Pada tahap ini impuls akan mengalami fase penyaringan intensitas di medula spinalis sebelum dilanjutkan ke korteks serebri. Modulator penghambat nyeri di medula spinalis terdiri dari analgetik endogen seperti endorfin, sistem inhibisi sentral seretonin dan noradrenalin, dan aktifitas serabut A beta

d.      Persepsi

Proses ini merupakan tahap akhir dari semua proses yang sudah disebutkan diatas. Pada tahap ini akan dihasilkan suatu persepsi nyeri secara subjektif.

Penggolongan Analgetik :

Penggolongan Analgetik dibagi dalam dua kelompok besar atas dasar farmakologinya yaitu :

1.      Analgetik Perifer (Non Narkotik), yang terdiri dari obat-obat yang tidak bersifat narkotik dan tidak bekerja sentral. Contoh : Paracetamol, asetosal, methampyron dan ibu profen.

2.      Analgetik Narkotik khusus digunakan untuk menghalau rasa nyeri hebat, seperti pada fractura dan kanker. Contoh : Tramadol

Obat-obat tersebut mampu meningkatkan atau menghilangkan rasa nyeri, tanpa mempengaruhi sistem syaraf pusat atau menurunkan kesadaran, serta tidak menimbulkan ketagihan. Efek samping yang paling umum adalah kerusakan darah (paracetamol, salisilat, derivate-derivate antranilat dan derivate pirazolinon), kerusakan hati dan ginjal (Paracetamol dan penghambat prostaglandin / NSAID) dan reaksi alergi pada kulit. Efek samping terjadi terutama pada penggunaan yang lama atau dalam dosis tinggi (Tjay dan Kirana, 2007).

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika   bekerja   dengan   meningkatkan   nilai   ambang  persepsi   rasa   sakit. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotika dan analgetika non narkotik (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

1.      Analgetika Narkotik

-          Pengertian

Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara  selektif,  digunakan  untuk mengurangi  rasa  sakit,  yang moderat  ataupun berat, seperti rasa sakit yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

-          Mekanisme kerja

Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

Menurut Beckett  dan Casy, reseptor  turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik yaitu:

1.      Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatic obat melalui ikatan van der Waals

2.      Tempat anionik, yang mampu berinteraksi dengan muatan positif obat

3.      Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian –CH2-CH2- dari  proyeksi  cincin  piperidin  yang  terletak  di  depan  bidang  yang mengandung cincin aromatic dan pusat dasar.

-          Penggolongan

a)      Turunan Morfin

Hubungan struktur dan aktivitas morfin dijelaskan sebagai berikut:

     Fenolik OH

Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995).

Alkohol

Penutupan  atau  penghilangan  gugus  alkohol  tidak  akan  menimbulkan penurunan efek analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan. Peningkatan aktivitas lebih  disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan  reseptor  analgesik. Dengan  kata  lain,  lebih  ditentukan  oleh  berapa  banyak  obat  yang  mencapai reseptor, bukan seberapa terikat dengan reseptor (Patrick, 1995).

Analog  morfin  menunjukkan  kemampuan  untuk  mencapai  reseptor  lebih efisien dibandingkan dengan morfin itu sendiri. Hal ini disebabkan karena reseptor analgesik terletak di otak dan untuk mencapai otak, obat harus melewati sawar darah  otak.  Dalam  rangka  untuk  mencapai  otak,  maka  terlebih  dahulu  harus melewati barier ini. Mengingat barier tersebut adalah lemak maka senyawa yang bersifat polar akan kesulitan menembus membran. Morfin memiliki tiga gugus polar (fenol, alkohol dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar alkohol atau ditutupi dengan gugus alkil atau asil. Dengan demikian maka analogmorfin akan lebih mudah masuk ke otak dan terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih besar sehingga aktivitas analgesiknya juga lebih besar (Patrick, 1995).

     Ikatan Rangkap pada C7 dan C8

  Beberapa  analog  termasuk  dihidromorfin  menunjukkan  bahwa  ikatan  rangkap tidak penting          untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995).

  Gugus N-Metil

Atom  nitrogen  dari  morfin  akan  terionisasi  ketika  berikatan  dengan  reseptor. Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya. Gugus NH lebih polar dibandingkan dengan gugus N- metil  tersier   sehingga  menyulitkannya  dalam  menembus  sawar  darah  otak akibatnya  akan  menurunkan  aktivitas  analgesik.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa substitusi  N-metil  tidak  terlalu  signifikan  untuk  aktivitas  analgesik.  Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya aktivitas (Patrick, 1995).

Cincin Aromatik

Cincin  aromatik  memegang  peranan  penting  dimana  jika  senyawa  tidak memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin A dan  nitrogen  merupakan  dua  struktur  yang  umum  ditemukan  dalam  aktivitas analgesik opioid. Cincin A dan nitrogen dasar adalah komponen penting dalam efek untuk µ agonis, akan tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak akan cukup juga untuk menghasilkan aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan.  Substitusi  pada  cincin  aromatik  juga  akan  mengurangi  aktivitas analgesik (Patrick, 1995).

Jembatan Eter

Pemecahan  jembatan  eter  antara  C4  dan  C5  akan  munurunkan  aktivitas (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

Stereokimia

Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan secara alami sebagai enansiomer tunggal. Ketika morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai sebuah rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian mirror- nya. Ini   selanjutnya   dipisahkan   dan   “Unnatural”   morfin   dites   aktivitas analgesiknya dimana hasilnya tidak menunjukkan aktivitas (Patrick, 1995). Hal  ini  disebabkan  karena  interaksi  dengan  reseptornya  dimana  telah diidentifikasi bahwa setidaknya ada tiga interaksi penting melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida pada morfin.  Reseptor mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan sedemikian rupa sehingga mampu berinteraksi dengan ketiga gugus tadi. Sedangkan pada “Unnatural” morfin hanya dapt terjadi satu interaksi resptor dalam sekali waktu (Patrick, 1995).

Epimerization  pusat  kiral  tunggal  seperti  posisi  14  tidak  juga  menguntungkan, karena  perubahan  stereokimia  di  bahkan  satu  pusat  kiral  dapat  mengakibatkan perubahan bentuk yang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesik (Patrick, 1995).

Penghilangan Cincin E

Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini menunjukkan pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995).

Penghilangan Cincin D

Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut morphinan yang memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa jembatan oksigen tidak terlalu penting (Patrick, 1995).

Pembukaan Cincin C dan D

Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan benzomorphan  yang  mempertahankan  aktivitas  analgesik.  Hal  ini  menandakan bahwa cincin C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995).

·         Diagram Permukaan Reseptor Analgesik yang Sesuai Dengan Permukaan Molekul Obat

       Penggolongan Analgetik non Narkotik :

·         analgetik-antipiretik

-          turunan anilin dan p-aminofenol (asetanilid, fanasetin)

-          turunan 5-pirazolon (antipirin, metampiron, propifenazon)

·         antiradang bukan steroid [NSAID]

-          turunan salisilat (asam salisilat, salisilamida, asetosal)

-          turunan 5-pirazolidindion (fenilbutazon, sulfinpirazon)

-          turunan N-arilantranilat (asam mefenamat)

-          turunan asam arilasetat (diklofenak, ibuprofen)

-          turunan asam heteroarilasetat (asam tiaprofenat, fentiazak)

-          turunan oksikam (piroksikam, tenoksikam)

-          turunan lain-lain (benzidamin, asam niflumat)

Turunan Morfin :

Morfin mempunyai tiga gugus polar yaitu fenol, alkohol dan amin, sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar alkohol ataupun ditutupi dengan gugus alkil atau asil, sehingga analog morfin akan lebih mudah masuk ke otak dan dapat terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih besar sehingga aktivitas analgesiknya juga lebih besar.

·        Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik.

·         Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan. Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik.

·         Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap tidak penting untuk aktivitas analgesik.

·          Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya. Gugus NH lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya aktivitas.

·         Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik.

·         Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan munurunkan aktivitas. 

·         Adanya perubahan stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk yang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesi.

·         Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini menunjukkan pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik.

·          Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut morphinan yang memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa jembatan oksigen tidak terlalu penting.

·         Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan benzomorphan yang mempertahankan aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik.

·         Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang memiliki aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa cincn B,C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik.

·         Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu methadone.

·         Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik, meningkatkan aktivitas antibatuk dan meningkatkan efek kejang.

·         Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau pergantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik, meningkatkan efek stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitas.

·         Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik secara drastis.

·         Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan efek analgesik.

·         Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin.

·         Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.

·         Demetillasi pada C17 dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom N dapat menurunkan aktivitas. Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan senyawa bersifat antagonis kompetitif Ukuran dari substituen N akan mempengaruhi potensi dan sifat agonis atau antagonis. Secara umum, substitusi N-metil akan menghasilkan senyawa dengan sifat agonis yang baik. Peningkatan ukuran substituen N dengan 3 atau 5 karbon akan menghasilkan senyawa yang antagonis dengan beberapa atau semua reseptor opioid

1.      Analgetika non narkotik

-          Pendahuluan

Analgetika  non  narkotik  digunakan  untuk  mengurangi  rasa  sakit  yang  ringan sampai moderat sehingga sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan  pada  keadaan  panas  badan  yang  tinggi  dan  sebagai  antiradang  untuk pengobatan  rematik.  Analgetika  non  narkotik  bekerja  pada  perifer  dan  sentral sistem saraf pusat. Berdasarkan struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetik-antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (Non Steroid antiinflamatory Drugs = NSAID) (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

-          Mekanisme Kerja

a. Analgesik

Analgetika non narkotik menimbulkan efek analgesik dengan cara menghambat  secara  langsung  dan  selektif  enzim-enzim  pada  system  saraf pusat  yang  mengkatalis  biosintesis  prostaglandin,  seperti  siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit, seperti baradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion- ion hidrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

b. Antipiretik

Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi  panas,  pada  penderita  dengan  suhu  badan  tinggi,  dengan  cara menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran  darah  dan  pengeluaran  keringat  (Siswandono  dan  Soekardjo, 2008).

c. Antiradang

Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis  dan  pengeluaran  prostaglandin  dengan  cara  memblok  secara terpulihkan enzim siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme   lain   adalah   menghambat   enzim-enzim   yang   terlibat   pada biosintesis   mukopolisakarida   dan   glikoprotein,   meningkatkan   pergantian jaringa  kolagen  dengan  memperbaiki  jaringan  penghubung  dan  mencegah pengeluaran enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena radang (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

                                 DAFTAR PUSTAKA

Tjay, T.H dan K. Rahardja. 2002. Obat-obat Penting : Khasiat, Penggunaan dan

            Efek-Efek Sampingnya, PT. Gramedia, Jakarta.

Siswandono dan B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal, Airlangga University

            Press, Surabaya. 

Permasalahan :
1. Paracetamol dan Ibu Profen sama-sama memiliki khasiat sebagai penghilang rasa nyeri (analgetik) dan penurun demam, lalu kapan kita harus mengkonsumsi paracetamol ataupun ibu profen ? dan Bagaimana perbedaan mekanisme kerja dari obat itu ?
2. Obat analgetik memiliki khasiat dapat menghilangkan rasa sakit tanpa menghilangkan kesadaran, sama seperti halnya anestesi lokal dapat menghilangkan rasa sakit dan tidak menghilangkan kesadaran, lalu bagaimanakah perbedaan dari mekanisme kerja obat tersebut ?
3. Mengapa penggunaan obat analgetik narkotik dibatasi ?
4. Bagaimana efek samping jika kita mengkonsumsi obat analgetik narkotik dikombinasikan dengan analgetik non-narkotik ? aman atau tidak ?
5. Jika kita mengkonsumsi obat analgetik non narkotik jangka panjang, apakah aman untuk ginjal kita ? lalu jika itu dikonsumsi oleh ibu hamil, bagaimana efek sampingnya ?