ANTIKONVULSI

Antikonvulsan (antikejang) digunakan untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi (epileptic seuzure) dan bangkitan non-epilepsi. Epilepsi didefinisikan sebagai serangan paroksismal berulang dengan interval lebih dari 24 jam tanpa penyebab yang pasti. Serangan paroksismal tersebut dapat bermanifestasi sebagai positif eksitasi (motorik, sensorik, psikis) atau bermanifestasi negatif (hilangnya kesadaran, tonus otot, atau kemampuan bicara) atau gabungan dari keduanya. International League Against Epilepsy (ILAE) dan International Bureau for Epilepsy (IBE) pada tahun 2005 merumuskan kembali definisi epilepsi yaitu suatu kelainan otak yang ditandai oleh adanya faktor predisposisi yang dapat mencetuskan bangkitan epileptik, perubahan neurobiologis, kognitif, psikologis dan adanya konsekuensi sosial yang diakibatkannya.

Kejang adalah suatu gejala akibat lepasnya muatan listrik yang berlebihan dari sebuah fokus kejang atau dari jaringan normal yang terganggu akibat suatu keadaan patologik. Manifestasi klinik kejang dapat berupa gangguan kesadaran, tingkah laku, emosi, motorik, sensorik atau otonom yang disebabkan oleh lepasnya muatan listrik yang berlebihan di neuron otak (Schweich and Zempsky, 1999).

Konvulsi adalah manifestasi gangguan otak, lokal atau umum, dapat terjadi oleh karena cacat bawaan, penyakit degenerasi, trauma SSP, anoksia, demam, gangguan metabolisme, epilepsi, anafilaksis, neoplasma, penyakit serebrovaskulus, keracunan dan gejala putus alkohol atau obat lain.

Obat anti epilepsi (OAE) bekerja melawan bangkitan melalui berbagai target seluler, sehingga mampu menghentikan aktivitas hipersinkroni pada sirkuit otak. Mekanisme kerja OAE dapat dikategorikan dalam empat kelompok utama : (1) modulasi voltage-gated ion channels, termasuk natrium,kalsium, dan kalium; (2) peningkatan inhibisi GABA melalui efek pada reseptor GABA-A, transporter GAT-1 GABA, atau GABA transaminase; (3) modulasi langsung terhadap pelepasan sinaptik seperti SV2A dan α2δ; dan (4) inhibisi sinap eksitasi melalui reseptor glutamat ionotropik termasuk reseptor AMPA. Efek utama adalah modifikasi mekanisme burst neuron dan mengurangi sinkronisasi pada neuron. OAE juga menghambat firing abnormal pada area lain. Beberapa bangkitan, misalnya bangkitan absans tipikal disebabkan karena sinkronisasi talamokortikal, sehingga OAE yang bekerja menghambat mekanisme tersebut efektif untuk mengobati bangkitan absans tipikal. Kebanyakan target OAE adalah pada kanal natrium, kalium, dan reseptor GABA-A3,4 Ringkasan mekanisme kerja OAE dapat dilihat pada gambar 1.

Gambar 1. Mekanisme kerja OAE. Perampanel memiliki spektrum mekanisme kerja, dengan efek baik pada terminal

saraf inhibisi (kiri) maupun eksitasi (kanan). AMPA, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid; GABA, γ-aminobutyric acid;GAT-1, sodium- and chloride depended GABA transporter 1; SV2A, synaptic vesicle glycoprotein 2A10

MEKANISME KERJA PADA VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNELS :

Kanal   ini   berperan   penting   dalam   inisiasi   dan propagasi  aksi potensial neuron. Depolarisasi neuronal  beberapa  milivolt    dapat  sebabkan  oleh aktivasi    reseptor    glutamat,    terutama    reseptor AMPA,   selanjutnya   mengaktifkan   kanal   natrium sehingga   kanal   terbuka   dan   natrium   masuk   ke dalam  sel.  Kanal  ini  hanya  terbuka  dalam  waktu beberapa    milidetik,    akan    memicu    depolarisasi sehingga  terjadi  aksi  potensial.  Setelah  itu  kanal menjadi inaktif, akan     tetapi   sekitar  1%       arus natrium    masi berlangsung            melalui kanal menyebabkan  arus  natrium  persisten  (INaP).  InaP akan menurunkan ambang aksi potensial sehingga menyebabkan burst firing, yang kemudian menjadi berulang.  Voltage-gated sodium channel merupakan kompleks protein multimer, terdiri dari subunit α dan β. OAE    yang bekerja pada voltage-gated sodium channel  sering disebut  dengan  sodium  channel  blockers,  bekerja baik pada epilepsi dengan bangkitan fokal maupun umum,   yaitu    phenytoin, carbamazepin, lamotrigine, oxcarbazepine, dan lacosamide. Kelompok obat ini   memiliki   karakteristik   “use-dependent”  blocking  action  ,  artinya  lebih  poten menghambat  aksi  potensial  frekuensi  tinggi  yang muncul berturut-turut dari pada aksi potensial tunggu  atau yang    frekuensinya  rendah. Mekanisme penghambatannya juga  tergantung besar  voltase,  sehingga  lebih  poten  menghambat aksi potensial seperti yang terjadi pada bangkitan. Obat-obat  tersebut  juga  menghambat    pelepasan sejumlah neurotransmiter    termasuk  glutamat.

MEKANISME  KERJA  PADA T-TYPE  VOLTAGE- GATED CALCIUM CHANNELS

Low   voltage-activated   (T-type)   calcium   channels berperan  dalam osilasi talamokortikal  intrinsik yang  mendasari  letupan  spike-wave  yang  terjadi Kanal kalsium tipe T ditalamus dan korteks berperan pada abnormalitas sirkuit ini, dengan menimbulkan spike ambang rendah sehingga berkembang menjadi burst firing dan osilasi. Neuron GABAergik di nukleus retikular talamik juga berperan besar dalam bangkitan absans, melalui hiperpolarisasi neuron GABAergik dan selanjutnya mengaktifkan kanal kalsium tipe T. Selanjutnya akan timbul burst firing dan propagasi letupan spike-wace pada sirkuit talamokortikal.

MEKANISME KERJA PADA INHIBISI GABA

GABA merupakan      neurotransmiter           inhibisi interneuron lokal,  bekerja  melalui reseptor  GABA-A dan      GABA-B. Reseptor GABA-A merupakan ligand-gated  chloride channel  tipe  Cys-loop   yang merupakan target dari        banyak OAE.   Reseptor GABA-B merupakan reseptor         heterodimer G protein-coupled   yang   mengaktivasi   kanal   kalium dan  menghambat  kanal  kalium.  GABA-B  berbeda baik  fungsi  dan  strukturnya  dengan  GABA-A,  dan bukan merupakan target dari OAE. Jumlah neuron GABA  hanya  seperlima  dari  seluruh  neuron,  akan tetapi kelompok tersebut berperan penting dalam mengontrol  firing  rate  dan  waktu  eksitasi  neuron, serta   sinkronisasi   neuron   yang   menuju   ke   arah epileptik.

Modulator Reseptor GABA-A

Benzodiazepine (diazepam, lorazepam, clonazepam, barbiturat/fenobarbital) bekerja pada reseptor GABA-A sebagai modulator allosterik positif. Pada konsentrasi tinggi barbiturat dapat mengaktivasi reseptor GABA-A secara langsung meskipun tidak terdapat GABA. Hal ini tidak dapat dilakukan oleh benzodiazepine. Benzodiazepine spesifik untuk sinap reseptor GABA-A yang mengandung subunit γ2 dan secara alosterik memodulasi reseptor tersebut sehingga meningkatkan   frekuensi   pembukaan   kanal,   dan akhirnya meningkatkan sinap inhibisi. Khusus pada epilepsi   absans,   benzodiazepine   diduga   mampu melakukan    desinkronisasi    osilasi    talamokortikal yang menyebabkan  spike  wave  discharge  melalui sub   unit   α3   dari   reseptor   GABA-A   di   nukleus retikular  talamus.  Barbiturat  tidak  spesifik  untuk sub  unit  tersebut,  sehingga  tidak   berperan  aktif dalam   terapi   epilepsi   absans,   bahkan   mungkin dapat   memperburuk   bangkitan.   Barbiturat   juga tidak   meningkatkan   frekuensi   pembukaan   kanal klorida   yang   diinduksi   GABA,   akan   tetapi   lebih pada   modulasi   sistem   kanal   ion   seperti   kanal kalsium dan natrium.

Inhibitor Transporter GABA GAT-1

Setelah   GABA   selesai   bekerja   akan   mengalami uptake    ke   dalam   neuron   dan   sel   glia   melalui transporter GABA yang terletak di membran (GAT). Terdapat  lima  tipe,  yaitu  vesicular  GAT,     GAT-1, (betaine-GABA  transporter)   BGT-1/GAT-2,  GAT-3, dan    GAT-4.    Vesicular    GAT      berfungsi    dalam transpor   GABA   daslam   vesikel   sinaptik   sebagai persiapan   pelepasan   eksositosis   sinaptik.   GAT1 dikode  oleh  gen  SLC6A1,  banyak  didapatkan  pada forebrain (termasuk neokorteks dan  hipokampus). Protein ini terletak di  terminal neuron GABA-ergik dan  prosesus  sel  glia  yang  dekat  dengan   sinaps GABA.

Inhibitor GABA Transaminase

GABA  transaminase (4-aminobutyrate aminotransferase)  merupakan   enzim  yang mengkatalisir perubahan GABA dan 2-oxoglutarate menjadi    succinic    semialdehyde    dan    glutamat, sebagai  metabolit   GABA   inaktif.   Inhibisi   GABA transaminase   dengan   vigabatrin   (GABA   γ-vinyl) akan menyebabkan peningkatan GABA dalam otak yang   bermakna.   Vigabatrin   tidak   meningkatkan atau      memperpanjang      respon      sinaptik      yang diperantarai    oleh    reseptor    GABA-A.    Vigabatrin meningkatkan   arus   tonik   non   sinaptik   reseptor GABA-A.   Kadar   GABA   intrasel   yang   tinggi   akan menurunkan    transporter   GABA   sehingga    kadar GABA ekstrasel meningkat dan meningkatkan arus tonik  reseptor  GABA-A.

MEKANISME KERJA PADA RESEPTOR AMPA

Perampanel merupakan antogonis reseptor  AMPA non  kompetitif  yang  tidak  mempengaruhi  respon reseptor     NMDA     dan     kanal     ion     lain     pada konsentrasi    terapetik.    AMPA    merupakan    kanal kation yang bekerja sebagai mediator utama untuk eksitasi   sinaptik   cepat   (dalam   waktu   milidetik). Kaskade    eksitasi    dalam    jaringan    sinap    neuron merupakan    kunci    utama    sinkronisasi    epileptik, terutama  di  daerah  CA3  hipokamus.    Perampanel cukup     efisien     menghambat     bangkitan     dalam konsentrasi   rendah.   Rentang   terapi   perampanel cukup  pendek.  Efek  samping  susunan  saraf  pusat seperti  dizziness     dan  somnolen  sering  dijumpai terutama pada dosis  tinggi.

Prinsip Mekanisme Kerja Antieplepsi :

1.         Stabilisasi sel saraf dengan cara memblok kanal ion (Na, Ca)

2.         meningkatkan transimisi inhibitori GABA-ergik

3.         Menurunkan transmisi glutamat

a. Golongan hidantoin

Pada golongan ini terdapat 3 senyawa yaitu Fenitoin, mefentoin dan etotoin,

dari ketiga jenis itu yang sering digunakan adalah Fenitoin dan digunakan

untuk semua jenis bangkitan kecuali bangkitan Lena.

b. Golongan barbiturat

Golongan obat ini sebagai hipnotik-sedatif dan efektif sebagai antikonvulsi

yang sering digunakan adalah barbiturat kerja lama (Long Acting

Barbiturates). Jenis obat golongan ini antara lain fenobarbital dan primidon,

kedua obat ini dapat menekan letupan di fokus epilepsi.

c. Golongan oksazolidindion

Salah satu jenis obatnya adalah trimetadion yang mempunyai efek

memperkuat depresi pasca transmisi sehingga transmisi impuls berurutan

dihambat.

d. Golongan suksinimida

Obat yang sering digunakan di klinik adalah jenis etosuksimid, metsuksimid

dan fensuksimid yang mempunyai efek sama dengan trimetadion.

Etosuksimid merupakan obat pilihan untuk bangkitan lena.

e. Golongan karbamazepin

Obat ini efektif terhadap bangkitan parsial komplek dan bangkitan tonik

klonik dan merupakan obat pilihan pertama di Amerika Serikat untuk

mengatasi semua bangkitan kecuali lena.

f. Golongan benzodiazepin

Salah satu jenisnya adalah diazepam, disamping sebagai anti konvulsi juga

mempunyai efek antiansietas dan merupakan obat pilihan untuk status

epileptikus.

g. Obat - obat generasi kedua

Vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, felbamat, tiagabin, topiramat dan

zonisamida.

Efek samping obat antikonvulsan sebagai analgesik adalah sebagai berikut :

1. Karbamazepin

karbamazepin memiliki efek samping yaitu berupa penglihatan kabur, pusing, ataksia, depresi, hiponatremi dan gangguan jantung. karbamazepin dapat mengurasi plasma 25-hydroxy dan level vitamin D. pada reaksi pada sistem hematopoetik, efek sampingnya dapat berupa anemia aplastik dan agranulositosis, karbamazepin juga dapat berisiko menyebabkan reaksi pada kulit seperti sindrome stevens johnson dan toksis epidermal.

     2. Fenitoin

fenitoin memiliki efek samping yang dapat terjadi adalah nistagmus, bicara melantur, koordinasi berkurang dan gangguan mental.

    3. Lamotigrin 

lamotigrin dapat menyebabkan pusing, sakit kepala, diplopia, ataksia, mual, pandangan kabur, somnolen, rhinitis dan ruam pada kulit.

    4. Gabapentin

efek samping yang paling konsisten dari gabapentin adalah mengantuk dan pusing, sementara efek samping yang dianggap minor yaitu kekhawatiran pada populasi lanjut usia, yang rentan terhadap cedera dari jatuh dan ketidakstabilan.

    5. pregabalin

memiliki efek samping yang ringan sampai sedang yang tergantung dengan dosis. efek samping yang dapat terlihat adalah pusing, samnolen, mulut kering, edema perifer, pandangan kabur, penambahan berat badan dan pemikiran yang abnormal.

   6. valproat

memiliki efek samping yang paling sering yaitu mual, somnolen, pusing dan muntah. valproat memiliki resiko terhadap hepatotoksik, teratogen, dan pankreatitis.

  7. topiramat

efek samping topiramat berupa parastesia, anoreksia, penurunan berat badan, kelelahan, pusing, somnolen, susah konsentrasi, bingung dan gangguan mood.

Mekanisme Kerja Antiepilepsi

Terdapat 2 mekanisme antikonvulsi yang penting yaitu (1) dengan mencegah timbulnya letupan depolarisasi eksesif pada neuron epileptik dalam fokus epilepsi (2) dengan mencegah terjadinya letupan depolarisasi pada neuron normal akibat pengeruh fokus epilepsi. Bagian terbesar antiepilepsi yang dikenal termasuk dalam golongan terakhir ini.Mekanisme kerja antiepilepsi hanya sedikit yang di mengerti secara baik. Berbagai obat antiepilepsi diketahui mempengaruhi berbagai fungsi neurofisiologik otak, terutama yang mempengaruhi system inhibisi yang melibatkan GABA dalam mekanisme kerja berbagai antiepilepsi.

Mekanisme Kerja

Pada prinsipnya ,obat antiepilepsi bekerja untuk menghambat proses inisiasi dan penyebaran kejang. Namun, umumnya obat antiepilepsi lebih cenderung bersifat membatasi proses penyebaran kejang daripada mencegah proses inisiasi. Dengan demikian secara umum ada dua mekanisme kerja, yakni: peningkataninhibisi (GABA-ergik) dan penurunan eksitasi yang kemudian memodifikasi konduksi ion: Na+, Ca2+, K+, dan Cl- atau aktivitas neurotransmitor, meliputi:

1)  Inhibisi kanal Na+ pada membrane sel akson.

Contoh: fenitoin dan karbamazepin (pada dosis terapi), fenobarbital dan asam valporat (dosis tinggi), lamotrigin, topiramat, zonisamid.

2)  Inhibisi kanal Ca2+ tipe T pada neuron thalamus (yang berperan sebagai pece-maker untuk membangkitkan cetusan listrik umum di korteks).

Contoh: etosuksimid, asam valporat, dan clonazepam.

3)  Peningkatan inhibisi GABA

a.       Langsung pada kompleks GABA dan kompleks Cl-.

Contoh: benzodiazepine, barbitural.

b.      Menghambat degradasi GABA, yaitu dengan mempengaruhi re-uptake dan metabolism GABA.

Contoh: tiagabin, vigabarin, asam valporat, gabapentin.

4)  Penurunan eksitasi glutamate, yakni melalui:

a.       Blok reseptor NMDA, misalnya lamogatrigin.

b.      Blok reseptor AMPA, misalnya fenobarbital, topiramat.

          Banyak obat epilepsy bekerja pada beberapa tempat.

Valproate

Valproate memiliki berbagai efek farmakologis, diduga secara bersama-sama dapat menghambat timbulnya bangkitan. Dari sejumlah mekanisme kerjanya, mekanisme yang terkait GABA tampaknya yang paling relevan dengan efek terapi, meskipun obat ini tidak memiliki efek pada sistem GABA secara langsung. Valproate meningkatkan pergantian GABA, yang mungkin berhubungan

dengan inhibisi sinaptik atau ekstrasinaptik. Terdapat sedikitnya empat mekanisme utama dalam peningkatan konsentrasi GABA dalam otak : 1) inhibisi degradasi GABA, 2) peningkatan sintesis GABA, 3) penurunan pergantian GABA, dan 4) penurunan reuptake GABA. Pada konsentrasi tinggi, valproate mempengaruhi voltage-gated sodium channels , akan tetapi hal ini tidak didapatkan pada penelitian dengan menggunakan irisan jaringan otak. Meskipun bemanfaat untuk epilepsi absans, ternyata tidak banyak ditemukan bukti bahwa valproate bekerja pada kanal kalsium tipe T. Studi in vitro menunjukkan bahwa valproate meningkatkan aktivitas glutamic acid decarboxylase (GAD) yang meningkatkan sintesis GABA dan menghambat GABA-T, enzim yang

mendegradasi GABA. Sama dengan fenitoin dan carbamazepine, valproate menurunkan waktu recovery voltage-dependent sodium channel saat dalam kondisi inaktif. Valproate juga bekerja pada jalur sinyal kinase, yaitu aktivasi protein kinase yang penting untuk keselamatan neuron seperti Akt/PKB dan mitogen-activated protein kinase (MAPKs), extracellular signal-regulated kinases 1 & 2 (ERK1/2), serta menghambat glycogen synthase kinase (GSK-3β) dan protein kinase C (PKC). Valproate dapat mengatur ekspresi gen melalui inhibisi hysotne deacetylase (HDAC) klas I dan II, diduga melalui aktivitas transcription factor activator protein (AP-1). AP-1 merupakan faktor transkripsi untuk sejumlah fungsi otak yang penting seperti perkembangan, plastisitas, dan neurodegenersi. Efek lain yaitu efek antiinflamasi, anti apoptosis, serta regulasi diferensiasi neural

progenitor cell (NPC). Mekanisme kerja valproate tersebut di atas diduga mendasari efek neuroprotektifnya. Mekanisme kerja valproate dapat dilihat pada gambar 2.

Gambar 2. Kemungkinan intervensi HDACs, termasuk asam valproat, pada penyakit neurologis dan

psikiatris.

Felbamate

• Felbamat dalam dosis terapi   bekerja sebagai modulator      positif  reseptor GABA-A dan menghambat reseptor NMDA. Peningkatan respon GABA   terjadi   melalui   interaksi   dengan   reseptor. GABA-A    di      tempat      yang      berbeda    dengan benzodiazepine.   Blokade   reseptor   NMDA   masih belum  merupakan  strategi  untuk  terapi  epilepsi, karena  itu  masih  belum  jelas  apakah  efek  inhibisi. Reseptor     NMDA  merupakan       mekanisme kerja utama felbatamate untuk terapi epilepsi.
  Topiramate
  Topiramate  bekerja  pada  voltage-gated ; sodium channels,         subtipe reseptor           GABA-A,            reseptor AMPA/kainate, dan isoenzim anhidrase tipe  II danIV.  Topiramat  tidak  memiliki  efek  langsung  pada kanal   ion.   Efek   topiramat   pada   kanal   natrium muncul pada dosis terapi yang rendah. Topiramat, seperti            fenitoin,           menghambat    INAP  pada konsentrasi rendah. Secara  in  vitro,  topiramate  mampu  menghambat respon    jaringan neuron           terhadap         kainat. Ini menunjukkan   bahwa   topiramate   dapat   menjadi antagonis       reseptor           AMPA            atau     kainat. Peran topiramate pada carbonic anhydrase   diduga tidak berperan dalam efikasi klinisnya.4,6.
  Zonisamide
  Terdapat  beberapa  kesamaan  antara  topiramate dan   zonisamide.   Keduanya     mengandung   sulfur atom            dan      sama-sama       menghambat carbonic anhydrase. Zonisamide juga bekerja pada voltage- dependent sodium channels.  Obat ini tidak bekerja pada           reseptro           GABA-A. Zonisamide           diduga menghambat    kanal    kalsium            tipe      T,         yang menjelaskan efektivitasnya pada epilepsi absans.4,7.
  Rufinamide
  Rufinamide     digunakan       sebagai            terapi   Lennox- Gastatus  syndrome.  Obat  ini  berinteraksi  dengan voltage-gated  sodium  channels,  akan  tetapi  efek interaksi   dan   mekanisme   kerjanya   masih   belum diketahui.
  Adrenokortikotropin
  Mekanisme kerja adrenokortikotropin (ACTH) pada terapi   infantile           spasm tidak     diketahui.        ACTH menstimulasi  sintesis  glukokortikoid  (kortisol)  dan pelapasannya dari      zona     fasciculata       di         korteks adrenal. Kortisol         dapat   menyebabkan  efek antiinflamasi   atau   efek   lain   di   otak   yang   dapat mempengaruhi   infantile   spasm.   Diduga   kortisol berinteraksi     dengan            reseptor           steroid yang mempengaruhi voltage-dependet calcium channel. Satu        mekanisme      kerja    ACTH adalah  stimulasi sintesis            neurosteroid.   ACTH juga     menstimulasi pelepasan   deoxycorticosterone   (DOC)   dari   zona glomerulosa            di         kortek adrenal,            dimana            DOC dirubah  menjadi           neurosteorin    antikonvulsan tetrahydro  DOC  yang  bekerja  sebagai  modulator alosterik           reseptor GABA-A.    

DAFTAR PUSTAKA

Husna, M dan S.N. Kurniawan. 2018. Mekanisme Kerja Obat Anti Epilepsi Secara Biomolekuler. 

                   Jurnal Biomoleculer Mechanism. 4(1) : 39-45.

Schweich, P. J., Zempsky, W. T, Selected topic in emergency medicine, Philadelphia : Lippicot                               Williams & Wilkins, 566-89.

Permasalahan :

1. Bagaimana cara membedakan orang yang kejang dan epilepsi ?

2. Bagaimana cara menolong orang yang kejang ?

3. Mengapa terapi epilepsi lebih disarankan monoterapi ?